Entrevista com Dr. Adalberto Luiz Rosa

Possui graduação em Ciências Biológicas e Odontologia, mestrado em Farmacologia e doutorado em Reabilitação Oral pela Universidade de São Paulo (USP), pós-doutorado pela University of Sheffield (Inglaterra), pós-doutorado pela University College of London (Inglaterra) e Livre-Docência em Cirurgia Buco-Maxilo-Facial pela USP. Atualmente é Professor Titular e Chefe do Departamento de Cirurgia e Traumatologia Buco-Maxilo-Facial e Periodontia da Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto-Universidade de São Paulo, bolsista de produtividade em pesquisa do CNPq 1B, Membro do Comitê de Assessoramento do CNPq-Odontologia (2015-2021), líder do Grupo de Pesquisa “Bone Research Lab”, Presidente da Comissão de Pesquisa da FORP/USP (2015-2018), tem experiência em pesquisa na área de Odontologia atuando principalmente nos seguintes temas: cultura de células-tronco e osteoblastos, biocompatibilidade, titânio, implante, engenharia de tecido e terapia celular para o reparo ósseo. É assessor ad hoc do CNPq, CAPES, FAPESP, FAPESB, FACEPE, FAPESPA, FAPEMIG, Guys and St Thomas Charity (Inglaterra), French National Research Agency, Superior Council of the National Fund for Scientific Technological Development (Chile), Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica (ANPCyT) da Argentina, National Science Center da Polônia e KU Leuven (Bélgica)

1) Dr. Adalberto, sua pesquisa sobre o papel da proteína agrin na diferenciação osteoblástica de células-tronco mesenquimais (CTMs) e na formação óssea é muito intrigante. Como você vê o potencial terapêutico dessa molécula no contexto da regeneração óssea e quais são os principais desafios que você enxerga para sua aplicação clínica?

Nosso grupo de pesquisa tem investigado moléculas que atuam no metabolismo ósseo, mas que são pouco exploradas em relação à sua participação no processo de regeneração do tecido ósseo. Entre essas moléculas, estão as proteínas agrin e engrailed 1. Nossos estudos demonstraram que CTMs, osteoblastos e osteócitos, células que atuam nos eventos de formação e remodelação óssea, expressam essas proteínas. Especificamente, quando inibimos a expressão de agrin em osteoblastos, os marcadores de diferenciação dessas células foram reduzidos e a deleção de agrin em osteócitos fez com que parâmetros de formação óssea fossem também reduzidos, indicando a relevância dessa proteína na osteogênese. Esses achados sugerem que agrin é um alvo terapêutico para ser explorado no contexto da regeneração de defeitos ósseos; no entanto, nossos resultados são ainda incipientes para especularmos sobre uma possível aplicação clínica de agrin. Nossas pesquisas atuais são focadas na modificação de CTMs para aumentar a expressão de agrin e engrailed 1 com o objetivo de melhorar o potencial terapêutico dessas células para serem empregadas em tratamentos para promover a regeneração do tecido ósseo em sítios desafiadores.

As vesículas extracelulares são conhecidas há bastante tempo na biologia celular e eram entendidas como “lixo celular”. A revolução mais recente sobre seu papel foi a descoberta que, de fato, elas representam um meio de comunicação entre as células

2) Em relação ao seu projeto que investiga a associação de células-tronco mesenquimais com scaffold (suporte para crescimento celular) biomimético na regeneração óssea, como você avalia a eficácia dessa abordagem comparada a outras técnicas disponíveis atualmente? Existem considerações específicas sobre a segurança e a resposta imunológica associadas a essa estratégia?

Fizemos várias pesquisas utilizando diferentes biomateriais como scaffolds associados às células-tronco mesenquimais ou osteoblastos visando a regeneração óssea. Após essas pesquisas, optamos por não mais utilizar biomateriais para carrear as células para os defeitos ósseos devido à imprevisibilidade das respostas biológicas aos scaffolds. Quando utilizamos scaffolds à base de polímero revestido por fosfato de cálcio obtivemos os melhores resultados comparados com o uso de esponjas de gelatina ou vidros bioativos. No caso das esponjas, a sua absorção pelo organismo se deu muito rapidamente quando elas não eram associadas às células e mais lentamente quando combinadas com células, enquanto os vidros bioativos tendem a permanecer por muito mais tempo e sua associação com células não resultou em maior formação óssea. Optamos por abandonar a estratégia de combinar scaffolds com células devido à falta de previsibilidade do comportamento biológico dos scaffolds e também porque em nenhum desses estudos observamos aumento significante na formação de tecido ósseo nos defeitos. Com relação à segurança, se os scaffolds têm sua biocompatibilidade extensivamente avaliada por métodos in vitro e in vivo, isso não é motivo de preocupação. A resposta imunológica, que seria induzida pelas células, não ocorre com o uso de células-tronco mesenquimais de várias origens ou de osteoblastos porque essas células têm baixo potencial imunogênico, por sinal, esse é um dos critérios utilizado para selecionar essas células na medicina regenerativa.

3) Seu trabalho sobre vesículas extracelulares (VEs) oferece uma nova perspectiva sobre a mineralização biológica e seu potencial papel na regeneração óssea. Como você imagina que a compreensão mais detalhada desses mecanismos possa influenciar o desenvolvimento de terapias regenerativas no futuro?

As vesículas extracelulares são conhecidas há bastante tempo na biologia celular e eram entendidas como “lixo celular”. A revolução mais recente sobre seu papel foi a descoberta que, de fato, elas representam um meio de comunicação entre as células, pelo qual uma célula passa instruções que estão contidas nas moléculas (citocinas, proteínas, RNA etc) que elas carregam para outra célula. Valendo-se disso, iniciamos investigações sobre o efeito de vesículas extracelulares secretadas por células-tronco mesenquimais sobre as próprias células-tronco ou sobre osteoblastos, os dois tipos celulares mais relevantes na regeneração do tecido ósseo. Até o momento, vimos que as vesículas aumentam o potencial osteogênico dessas células, abrindo perspectivas interessantes para seu uso terapêutico. Também observamos que o secretoma de algumas células-tronco, que contém o conjunto de moléculas e vesículas extracelulares que elas produzem e secretam, é capaz de estimular a formação óssea. Esses achados são importantes para estabelecermos, no futuro, terapia baseada nos produtos liberados pelas células, mas sem necessidade da utilização das células.

A resposta imunológica, que seria induzida pelas células, não ocorre com o uso de células-tronco mesenquimais de várias origens ou de osteoblastos porque essas células têm baixo potencial imunogênico, por sinal, esse é um dos critérios utilizado para selecionar essas células na medicina regenerativa

4) Dr. Adalberto, seus estudos sobre terapia celular utilizando células-tronco mesenquimais (CTMs) em ossos osteoporóticos são muito relevantes para a área da medicina regenerativa. Considerando os resultados de seus estudos, como você avalia a eficácia da terapia celular baseada em CTMs na reparação óssea em pacientes com osteoporose em comparação com abordagens convencionais?

Primeiramente, realizamos pesquisas utilizando injeção de CTMs e osteoblastos diretamente nos defeitos ósseos em animais saudáveis, com resultados bastante satisfatórios em termos de formação óssea. A inovação desses estudos foi utilizar modelo de defeito ósseo pré-existente, mimetizando o que encontramos na realidade clínica de tratamento de defeitos que não apresentaram reparação. A partir disso, resolvemos explorar a eficácia dessa terapia celular em defeitos ósseos de animais portadores de doenças sistêmicas e, para isso, escolhemos aquelas de maior prevalência na população e com impacto negativo no tecido ósseo: osteoporose, hipertensão arterial e diabetes. Inicialmente, confirmamos os efeitos deletérios dessas doenças no osso e no potencial de diferenciação osteogênica das CTMs e, em seguida, avaliamos a eficácia das CTMs em reparar os defeitos ósseos. No geral, nossos resultados mostram que as CTMs induzem formação óssea na presença de osteoporose e hipertensão, mas não em animais diabéticos. Isso comprova a dificuldade adicional para o tratamento de defeitos ósseos em indivíduos portadores dessas doenças. Atualmente, estamos expandindo nossas investigações para os efeitos deletérios de doenças mentais sobre o tecido ósseo. Em relação às CTMs, nossos estudos atuais são para aumentar seu potencial terapêutico para formar tecido ósseo, pelo que, estamos testando métodos de condicionamento das CTMs por meio de diferentes formas de cultivo ou edição gênica para aumentar a expressão de fatores de crescimento.

5) O estudo sobre a expressão de agrin pelos osteócitos e seu impacto na osseointegração de implantes de titânio com nanotopografia parece promissor para melhorar os resultados clínicos em procedimentos de implantes ósseos. Quais são os principais resultados que você espera alcançar com essa pesquisa e como ela pode impactar a prática odontológica e médica?

Nossas pesquisas sobre agrin e engrailed 1 relacionadas à osseointegração de implantes de titânio seguem o mesmo raciocínio descrito na resposta à pergunta no. 1. Ou seja, dada a atuação de agrin e engrailed 1 nos eventos de formação e remodelação óssea, é possível que elas influenciem a osseointegração de implantes. Nossos resultados iniciais mostram que a deleção de agrin em osteócitos reduz a osseointegração de implantes sem tratamento de superfície, mas não afeta a de implantes com superfície nanoestruturada. Esses dados sugerem que determinadas topografias de superfície podem superar eventuais deficiências do tecido ósseo e proporcionar uma osseointegração adequada dos implantes. Portanto, entender a participação de moléculas que afetam a osteogênese na interação entre o tecido ósseo e topografias de superfícies pode contribuir para o desenvolvimento de novos implantes com capacidade para reabilitação de sítios ósseos comprometidos por doenças que prejudiquem a remodelação óssea e, consequentemente, a osseointegração.

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