Revolucionando o combate ao glioblastoma: terapia CAR-T com tecnologia synNotch

Pesquisadores da Universidade da Califórnia, San Francisco (UCSF) estão liderando avanços revolucionários na luta contra o glioblastoma, utilizando a inovadora terapia CAR-T com tecnologia synNotch. Este método promissor se destaca por superar desafios significativos associados aos tratamentos convencionais. Com resultados impressionantes em estudos pré-clínicos, esta nova abordagem abre caminho para ensaios clínicos que poderão mudar a forma de tratamento de cânceres sólidos, oferecendo nova esperança aos pacientes

Glioblastoma multiforme (GBM) é o tipo mais comum e agressivo de tumor cerebral em adultos, conhecido por sua resistência a tratamentos convencionais e por seu prognóstico desalentador. Os pacientes sobrevivem, em média, apenas 15 meses após o diagnóstico.

Pesquisadores da Universidade da Califórnia, San Francisco (UCSF), estão liderando uma nova frente no combate a essa doença implacável. O GBM tem sido particularmente desafiador para tratamento com terapias de células CAR-T tradicionais devido à a toxicidade específica fora do tumor, heterogeneidade dos tumores e a presença de barreiras como a barreira hematoencefálica e o microambiente tumoral imunossupressor, que impedem a eficácia de muitos tratamentos. As células de GBM possuem a capacidade de evadir o CAR-T. Muitos dos antígenos produzidos pelos tumores também são encontrados em tecidos saudáveis, deixando-os vulneráveis ao ataque. Adicionalmente, as células CAR-T frequentemente enfrentam o problema de exaustão quando expostas a longos períodos de combate ao câncer. 

Para superar esses desafios, recentemente foi desenvolvido um novo sistema de receptor synthetic Notch (synNotch) que usado em conjunto com as células CAR-T configuram as células synNotch-CART. O sistema synNotch é uma plataforma de engenharia celular que permite programar células T com uma capacidade de reconhecimento altamente específico. Essa tecnologia permite que as células T sejam ativadas somente na presença de sinais moleculares específicos encontrados nas células tumorais. Isso minimiza danos a tecidos saudáveis e melhora a eficácia das células T, uma vez que elas passam a focar exclusivamente nas células tumorais. Elas também não sucumbem à exaustão das células T porque são metabolicamente mais estáveis e usam menos energia para combater o câncer por mais tempo.

Em um estudo recente, a equipe da UCSF liderada por Wendell Lim e Hideho Okada utilizou as células synNotch-CART, que foram capazes de identificar e erradicar tumores de GBM em modelos de camundongo, demonstrando uma abordagem promissora que poderá ser adaptada para uso clínico. Essas células demonstraram capacidade superior de persistir no ambiente tumoral e de induzir uma resposta imune mais robusta comparada com as abordagens anteriores.

Os resultados desta pesquisa são significativos, pois abrem caminho para ensaios clínicos que poderão avaliar a eficácia e a segurança desta nova abordagem em pacientes humanos. Um estudo de fase 1 está em andamento, com o objetivo principal de avaliar a segurança e caracterizar quaisquer toxicidades associadas ao tratamento​. As inscrições para este ensaio foram abertas neste mês pela UCSF. Um segundo ensaio, também na UCSF, está programado para 2025. O primeiro ensaio envolve pacientes com uma mutação genética específica relacionada ao GBM, enquanto o segundo é mais amplo.

A aplicação potencial da terapia CAR-T com tecnologia synNotch para o tratamento de GBM não só oferece uma nova esperança para os pacientes mas também representa um avanço significativo na forma de tratamento para  cânceres sólidos no geral, superando alguns dos obstáculos que têm limitado o uso dessas terapias no passado.

Referências:

Artigo comentando o estudo: https://www.ucsf.edu/news/2024/04/427426/gene-therapy-halting-cancer-can-it-work-against-brain-tumors?xnpe_tifc=xI1lh.YDbdYJb._dhubdb9pZhfEWVjQsVuU_O.x8huhLxDBNtfxjxfbA4kHJhNl7x.V7tI1dxuHdbInDxkblxypuh.4L4F_J4.n7x.4Lb.xj&utm_source=eNews&utm_campaign=New%20Cell%20%2B%20Gene%20Newsletter%20Template%20-%202024%20&utm_medium=email 

Artigo publicado no Journal for Immunotherapy of Cancer: 277 SynNotch-CAR T cells demonstrate potent anti-tumor efficacy in a preclinical immunocompetent mouse model for glioblastoma | Journal for ImmunoTherapy of Cancer 

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