O guia da Sociedade Internacional de Terapia Celular e Gênica (ISCT) fornece diretrizes sobre a aprovação de produtos de terapia celular e gênica pelas agências regulatórias e ressalta a necessidade de rigorosos estudos pré-clínicos e ensaios clínicos para avaliar a segurança e eficácia desses produtos. Além disso, destaca a importância do relato de terapias não aprovadas e como os pacientes podem contribuir para as investigações. É de suma importância a conscientização dos pacientes, familiares e cuidadores sobre os riscos do uso de terapias não autorizadas, bem como o fortalecimento das regulamentações para garantir a segurança e eficácia das intervenções avançadas

Nos textos anteriores, falamos sobre os riscos da utilização de terapias celulares não autorizadas, uma vez que isso pode trazer sérios riscos à saúde dos pacientes e sobre como eles podem identificar se uma terapia não possui evidências substanciais de segurança e eficácia. Além dessas informações, o guia da Sociedade Internacional de Terapia Celular e Gênica (ISCT) discorre sobre quais as características necessárias para que os produtos de terapia celular e gênica (CGT) sejam aprovados e de que maneira os pacientes podem relatar a prestação de intervenções baseadas em células ou genes não aprovadas e/ou efeitos os adversos resultantes.

Os produtos de CGT devem passar por um rigoroso processo de demonstração de qualidade, segurança e eficácia sob a supervisão de agências reguladoras autorizadas tais como: Food and Drug Administration (FDA), nos Estados Unidos; European Medicines Agency (EMA), na Europa; e Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), no Brasil.

Em geral, é necessário um considerável corpo de pesquisa pré-clínica, ou seja, em realizado em culturas celulares e modelos animais, antes que um novo produto de CGT possa ser testado em humanos. Esse último processo ocorre por meio de ensaios clínicos em diferentes fases. Depois que um produto de CGT é avaliado como seguro e eficaz, pode receber autorização de comercialização pela agência reguladora respectiva. 

Produtos de CGT aprovados e comprovados, em que os benefícios são determinados como superiores aos riscos, também costumam ser elegíveis para reembolso por seguradoras de saúde (privadas ou públicas). Existem mecanismos adicionais que garantem o acesso de pacientes com necessidades médicas não atendidas e/ou graves a produtos não aprovados sob a supervisão de agências reguladoras, como é o caso do acesso expandido e do uso compassivo. A flexibilidade regulatória que proporciona acesso a produtos em investigação é importante, pois nem todas as pessoas que têm motivos razoáveis para buscar acesso a produtos em investigação atendem aos critérios de inclusão em ensaios clínicos. Contudo, esses mecanismos precisam ser usados com parcimônia e, o mais importante, permanecer sob a supervisão de agências reguladoras.

Infelizmente, há uma abundância de produtos de CGT que não são aprovados por agências reguladoras e são oferecidos em todo o mundo para várias condições e doenças. Muitos desses produtos e suas administrações têm sido associados a efeitos físicos adversos, desde cegueira, infecções e até mesmo óbito, além de causarem danos financeiros e psicológicos consideráveis. Embora as CGTs aprovadas não sejam totalmente isentas de riscos, devem ter uma relação favorável de benefício para risco antes de serem aprovadas. Além disso, a supervisão regulatória torna possível sua retirada do mercado caso dados adicionais obtidos após a comercialização demonstrem que os benefícios de uso não superam os riscos.

Níveis de Evidência Necessários para Aprovação das Terapias

O padrão ouro para que qualquer produto medicinal seja considerado "comprovado" são estudos clínicos bem projetados, devidamente supervisionados, regulamentados, revisados por pares e publicados, preferencialmente randomizados de forma duplo-cega com um braço de controle usando um placebo. Um estudo clínico revisado por pares refere-se a pesquisas científicas que foram submetidas a um processo de avaliação por especialistas qualificados e independentes; randomizado é um tipo de pesquisa experimental em que os participantes são distribuídos aleatoriamente em diferentes grupos de tratamento. Essa aleatorização é realizada para minimizar o viés e garantir que os grupos sejam comparáveis no início do estudo; controle por placebo é um tipo estudo em que um grupo de participantes recebe o tratamento ativo, enquanto outro grupo recebe um placebo (um tratamento inativo ou simulado). Essa abordagem é projetada para avaliar a eficácia real do tratamento, distinguindo os efeitos específicos do tratamento dos efeitos placebo e de outros fatores; duplo-cego é um tipo de pesquisa experimental em que tanto os participantes quanto os pesquisadores responsáveis pela administração do tratamento desconhecem qual grupo está recebendo o tratamento ativo e qual está recebendo um controle (como placebo) durante o período do estudo para que se evitem vieses nos resultados.

Mecanismos de relato do uso de terapias não aprovadas

Os mecanismos de relato de terapias não comprovadas enfrentam desafios significativos, refletindo a complexidade e a falta de regulamentação adequada nesse campo. Profissionais que oferecem serviços médicos utilizando materiais biológicos não testados adequadamente podem criar um ambiente propício para complicações e efeitos adversos nos pacientes, que, por sua vez, podem enfrentar dificuldades para buscar recursos legais. Os processos judiciais são muitas vezes dispendiosos e prolongados, tornando os pacientes vulneráveis a danos financeiros e de saúde.

Um mecanismo que poderia aliviar a ambiguidade no uso de CGTs não comprovadas é a obtenção de consentimento dos pacientes antes do tratamento. Em um ambiente de pesquisa, tal consentimento inclui uma discussão dos procedimentos, riscos, benefícios, alternativas e custos da intervenção. O conteúdo dos documentos de consentimento pode ser encontrado na Diretriz de Boas Práticas Clínicas da Conferência Internacional de Harmonização ICH E6 (R2). Infelizmente, nem sempre se obtém o consentimento informado para CGTs não comprovadas e, quando obtido, a revisão por um comitê de ética ou junta de revisão institucional nem sempre é garantida. 

Agências locais e nacionais em muitos países estão agindo para alertar, investigar e tomar medidas contra empresas que vendem CGTs não comprovadas. No entanto, frequentemente, elas têm recursos limitados e só conseguem responder efetivamente quando têm amplo conhecimento e visão. Os pacientes podem auxiliar esses órgãos ao lançar investigações ao apresentar relatos detalhados quando há motivo para acreditar que foram prejudicados como resultado do recebimento de uma CGT não comprovada. Muitos países têm sistemas de relato e notificação para produtos de terapia celular. No entanto, a eficácia desses sistemas depende da aplicação efetiva das regulamentações após relatos serem apresentados. Em geral, Estados Unidos, Canadá, Austrália, Japão e alguns países europeus têm mecanismos bem definidos, acessíveis e de fácil utilização para que os pacientes apresentem queixas e relatem eventos adversos. Na América do Sul e Central, também existem exemplos de sistemas desenvolvidos para receber relatos de eventos adversos em pacientes, inclusive de produtos licenciados e não licenciados. No Brasil, tais dados podem ser relatados em um sistema disponibilizado pela ANVISA conhecido como VigiMed. 

O desafio é ainda maior em países de baixa e média renda, onde as regulamentações são mínimas ou ausentes. A falta de mecanismos de relato bem definidos nessas regiões destaca a necessidade de esforços globais e coordenados. A Organização Mundial da Saúde já emitiu uma proposta de um sistema global baseado em risco e convergência regulatória que destaca a importância de uma abordagem colaborativa entre países de alta e baixa renda para conter a indústria de terapias não comprovadas.

Em síntese, é de suma importância a conscientização dos pacientes, familiares e cuidadores sobre os riscos associados às terapias não comprovadas. Os pacientes devem ser informados sobre os mecanismos de relato disponíveis e incentivados a relatar eventos adversos. Além disso, a colaboração global e o reforço das regulamentações são essenciais para proteger os pacientes de práticas questionáveis e garantir a segurança e eficácia das intervenções baseadas em células e genes.

Referências:

Guia da Sociedade Internacional de Terapia Celular e Gênica (ISCT) sobre combate à comercialização de terapias não aprovadas: 

International Society for Cell & Gene Therapy Position Paper: Key considerations to support evidence-based cell and gene therapies and oppose marketing of unproven products  

Documento com diretrizes para realização de pesquisas clínicas: 

Guia de Boas Práticas Clínicas ICH E6(R2) — Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa

Sistema da ANVISA para relatos de suspeita de eventos adversos à terapias: 

https://primaryreporting.who-umc.org/BR